在2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺(化合物A)的开发中，存在多个复杂问题：(1)难以将化合物(A)或其盐再结晶，所述盐在储存稳定性方面显著不同，并且非常难以获得具有高储存稳定性的化合物(A)的盐；(2)在化合物(A)的结晶过程中，非常难以控制多晶型现象；(3)当重复口服给药时，化合物(A)(以游离形式)引起胃中的矿物沉积；等。为解决这些问题，关注于盐的种类进行了研究。作为结果，已经发现化合物(A)的苯磺酸盐(盐)具有下列性质：(1)在1周初步稳定性试验(严酷试验)中，化合物(A)的苯磺酸盐不由于光、湿度和其他因素而分解，因而在储存稳定性上不成问题；(2)存在两种类型的晶形，并且所述晶形可以通过特定方法选择性地制备；和(3)甚至在4周重复口服给药以后，也没有观察到在胃中的矿物沉积。
1.2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐。
2.一种制备2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的方法，所述方法包括将2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺加入到含有苯磺酸的有机溶剂溶液中的步骤。
3.一种制备2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的方法，所述方法包括将苯磺酸及其水合物中的至少任一种加入到含有2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的有机溶剂溶液中的步骤。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其中所述有机溶剂是非质子极性溶剂或环醚。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中所述非质子极性溶剂是二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其中所述环醚是四氢呋喃。
7.一种2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的晶体，所述晶体在作为粉末X射线衍射花样的d值的4.4埃、3.8埃和2.3埃处具有特征峰。
8.一种制备根据权利要求7所述的2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的晶体的方法，所述方法包括以下步骤：将2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺加入到含有苯磺酸的二甲亚砜溶液中；并且随后向反应溶液中加入选自水、具有1至6个碳原子的醇、具有1至13个碳原子的烷基酮和具有1至13个碳原子的烷基羧酸酯的不良溶剂。
9.一种制备根据权利要求7所述的2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的晶体的方法，所述方法包括以下步骤：将苯磺酸及其水合物中的至少任一种加入到含有2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的二甲亚砜溶液中；并且随后向反应溶液中加入选自水、具有1至6个碳原子的醇、具有1至13个碳原子的烷基酮和具有1至13个碳原子的烷基羧酸酯的不良溶剂。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其中所述不良溶剂是水、乙醇、丙酮或乙酸乙酯。
11.根据权利要求8或9所述的方法，其中所述不良溶剂是乙醇。
12.一种制备根据权利要求7所述的2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的晶体的方法，所述方法包括将选自水、具有1至6个碳原子的醇、具有1至13个碳原子的烷基酮和具有1至13个碳原子的烷基羧酸酯的不良溶剂加入到含有2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的二甲亚砜溶液中的步骤。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述不良溶剂是水、乙醇、丙酮或乙酸乙酯。
14.一种制备根据权利要求7所述的2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的晶体的方法，所述方法包括以下步骤：将2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐加入并溶解到温热的低级醇中；并且随后将低级醇溶液冷却，所述低级醇是具有1至6个碳原子的醇。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述低级醇是甲醇或乙醇。
16.一种2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的晶体，所述晶体在作为粉末X射线衍射花样的d值的8.1埃、6.8埃、4.1埃和4.0埃处具有特征峰。
17.一种制备根据权利要求16所述的2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的晶体的方法，所述方法包括将2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺加入到含有苯磺酸的四氢呋喃溶液中的步骤。
18.一种制备根据权利要求16所述的2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的晶体的方法，所述方法包括将苯磺酸及其水合物中的至少任一种加入到含有2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的四氢呋喃溶液中的步骤。
19.一种含有根据权利要求1所述的苯磺酸盐作为活性成分的药物。
20.一种含有根据权利要求1所述的苯磺酸盐作为活性成分的口服或肠胃外药剂。
21.一种含有根据权利要求7或16所述的晶体作为活性成分的药物。
22.一种含有根据权利要求7或16所述的晶体作为活性成分的口服或肠胃外药剂。技术领域
本发明涉及2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐，它高度安全、在储存稳定性上出色并且可作为药物使用，本发明还涉及其晶体、其晶体多晶型物以及其制备方法。本发明还涉及含有选自由以下各项组成的组中的至少一种的药物：2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐、其晶体及其晶体多晶型物。
背景技术
通常，关于药物产品，需要安全性、品质和稳定的供给，以及对疾病的治疗功效。因此，对于充当药物产品的活性成分的化合物，需要小的副作用、化合物在多种条件(光、温度、湿度等)下出色的储存稳定性，以及在药物产品的制备阶段中易于工艺控制(容易处理)等，并且仅当满足所有的这些需求时，该化合物才将成为药物产品。另一方面，美国专利公布号2007/0149574(PTL1)描述了2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺在使用VEGF诱导的HUVEC增殖反应评价体系的试验体系中展现出细胞增殖抑制作用，在使用带有肿瘤的小鼠模型的试验体系中展现出肿瘤增殖抑制作用，在使用大鼠佐剂性关节炎模型的试验体系中展现出爪水肿抑制作用，并且在使用大鼠脉络膜新血管生成模型的试验体系中展现出脉络膜新血管生成抑制作用，并且由于这些药理学效果，2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺可用作药物，并且尤其预期作为用于疾病如癌症、风湿性关节炎、老年性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿等的预防或治疗药剂。PTL1还描述了2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺具有淡黄色固体的性质。然而，PTLxa01缺乏对2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐、其晶体、其晶体多晶型物及其制备方法的具体描述，并且缺乏对当将其重复口服给药时，2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺将引起胃中的矿物沉积的问题的说明和暗示。引用列表专利文献PTL1：美国专利公布号2007/0149574发明概述技术问题在开发可用作药物的2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺(在下文中，也称作“化合物A”)的过程中，本发明人发现存在以下多个问题：1)难以将化合物A或其盐再结晶，储存稳定性很大地依赖于盐的种类而变化，并且非常难以获得具有出色的储存稳定性的化合物A的盐；2)在化合物A或其盐的结晶过程中，非常难以控制晶体多晶型物，以及3)化合物A(游离体)当重复口服给药时引起胃中的矿物沉积。解决问题的方案考虑到以上问题，本发明人集中在化合物A中的盐的种类上进行了细心而继续不断的努力用于解决所有上述问题1)至3)。作为结果，本发明的发明人发现化合物A与甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸形成盐。为了检查化合物A的这些盐的储存稳定性，进行了1-周初步稳定性试验(严酷条件下试验)。作为结果，化合物A的甲磺酸盐由于光而分解，并且对甲苯磺酸盐由于湿度而分解，从而引起约1％至约8％的纯度上的降低(分解)，这说明这些盐在储存稳定性方面具有很大问题。另一方面，在类似的试验中，化合物A的苯磺酸盐不由于光、湿度和其他因素而展现出纯度上的降低(分解)，证明它具有非常高的储存稳定性。聚焦于化合物A的苯磺酸盐的晶体多晶型物的存在性，本发明人还发现化合物A的苯磺酸盐具有至少两种晶形并且发现了选择性地制备两种晶形的方法。此外，本发明人发现，在化合物A的大鼠1-周重复口服给药毒性试验(30mg/kg)中发现胃中的矿物沉积，而在化合物A的苯磺酸盐的大鼠4-周重复口服给药毒性试验(30mg/kg)中未发现胃中的矿物沉积，并完成本发明。换言之，本发明如下。本发明是2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐。本发明还提供了一种制备2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的方法，上述方法包括将2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺加入到含有苯磺酸的有机溶剂溶液中的步骤。本发明还提供一种制备2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的方法，上述方法包括将苯磺酸及其水合物中的至少任一种加入到含有2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的有机溶剂溶液中的步骤。这里，上述有机溶剂优选为非质子极性溶剂或环醚。此外，作为非质子极性溶剂，二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺是更优选的，并且作为环醚，四氢呋喃是更优选的。本发明是2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的晶体。本发明还提供一种2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的所谓的α-形晶体，所述α-形晶体在作为粉末X射线衍射花样的d值的4.4埃、3.8埃和2.3埃处具有特征峰。本发明还提供一种制备2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的所谓的α-形晶体的方法，所述方法包括以下步骤：将2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺加入到含有苯磺酸的良溶剂溶液中；并且随后向反应溶液中加入不良溶剂。本发明还提供一种制备2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的所谓的α-形晶体的方法，所述方法包括以下步骤：将苯磺酸及其水合物中的至少任一种加入到含有2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的良溶剂溶液中；并且随后向反应溶液中加入不良溶剂。这里，良溶剂优选为非质子极性溶剂，并且更优选二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。这里，不良溶剂优选是在室温基本上不能溶解2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的溶剂，并且更优选为水、低级烷基醇、低级烷基酮或低级烷基羧酸酯，并且该溶剂进一步优选为水、乙醇、丙酮或乙酸乙酯，并且特别优选为乙醇。本发明还提供一种制备2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的所谓的α-形晶体的方法，所述方法包括将不良溶剂加入到含有2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的良溶剂溶液中的步骤。这里，良溶剂优选为非质子极性溶剂，并且更优选二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。这里，不良溶剂优选是在室温基本上不能溶解2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的溶剂，并且更优选为水、低级烷基醇、低级烷基酮或低级烷基羧酸酯，并且该溶剂特别优选为水、乙醇、丙酮或乙酸乙酯。本发明还提供一种制备2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的所谓的α-形晶体的方法，所述方法包括以下步骤：将2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐加入并溶解到温热的低级醇中；并且随后将所述低级醇溶液冷却。这里，低级醇优选为甲醇或乙醇。本发明还提供一种2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的所谓的β-形晶体，所述β-形晶体在作为粉末X射线衍射花样的d值的8.1埃、6.8埃、4.1埃和4.0埃处具有特征峰。本发明还提供一种制备2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的所谓的β-形晶体的方法，所述方法包括将2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺加入到含有苯磺酸的环醚溶液中的步骤。本发明还提供一种制备2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的所谓的β-形晶体的方法，所述方法包括将苯磺酸及其水合物中的至少任一种加入到含有2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的环醚溶液中的步骤。这里，环醚优选为四氢呋喃。本发明还提供一种含有选自由以下各项组成的组中的至少一种的活性成分的药物：上述苯磺酸盐、其晶体，和其所谓的α-形晶体和所谓的β-形晶体。本发明还提供含有选自由以下各项组成的组中的至少一种作为活性成分的口服或肠胃外药剂：上述苯磺酸盐、其晶体，和其所谓的α-形晶体和所谓的β-形晶体。发明的有益效果本发明提供化合物A的苯磺酸盐、其晶体、其晶体多晶型物及其制备方法，所述化合物A的苯磺酸盐高度安全，在储存稳定性上出色，并且可用作药物。本发明还提供含有选自由以下各项组成的组中的至少一种的药物：化合物A的苯磺酸盐、其晶体及其晶体多晶型物。实施方案描述在本发明中，“2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺”(化合物A)意指由以下化学结构式(1)表示的化合物。[化学式1]ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>可以根据，但是不限于，美国专利申请公开号2007/0149574说明书中所描述的制备方法制备化合物A。在本发明中，“化合物A的苯磺酸盐”意指由以上化学结构式(1)与苯磺酸形成的化合物。化合物A与苯磺酸之间的组成比优选为1∶1或1∶2，并且尤其优选为1∶1。此外，当化合物A与苯磺酸之间的组成比为1∶1时，“化合物A的苯磺酸盐”适宜地为由以下化学结构式(2)表示的化合物。[化学式2]ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>(1)化合物A的苯磺酸盐的制备方法可以通过以下方法制备化合物A的苯磺酸盐：(1a)将化合物A加入到含有苯磺酸的有机溶剂溶液中，或者(1b)将苯磺酸及其水合物中的至少任一种加入到含有化合物A的有机溶剂溶液中。虽然对在执行(1a)或(1b)时的温度没有特别限定，只要盐的形成进行即可，优选在冰冷却下或在室温执行，并且更优选在15至30℃下执行。对执行(1a)或(1b)的时间没有特别的限定，只要足以允许盐的形成进行即可。此外，在该操作中产生的化合物A的苯磺酸盐可以通过宽范围使用的处理方法和/或提纯方法分离和/或提纯，例如，通过使用以下技术：如在减压下浓缩，在水、有机溶剂等中结晶，过滤，洗涤，在减压下干燥等。作为(1a)或(1b)中的“有机溶剂”，可以不带有任何限制地使用能够溶解化合物A的任何有机溶剂，然而，非质子极性溶剂或环醚是优选的。作为“非质子极性溶剂”，可以不带有任何限制地使用不具有质子给予能力的任何极性溶剂，并且例如，列举二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺等。在这些之中，二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺是特别优选的。作为“环醚”，可以不带有任何限制地使用任何含有1至6个碳原子和1或2个氧原子的环醚，并且例如，列举环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、[1，4]二ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="54"/>烷、氧杂环庚烷、氧杂环辛烷(oxocane)等。其中，四氢呋喃是特别优选的。(2)化合物A的苯磺酸盐的所谓的α-形晶体的制备方法可以通过以下方法制备化合物A的苯磺酸盐的所谓的α-形晶体：(2a)将化合物A加入到含有苯磺酸的良溶剂溶液中，之后将不良溶剂加入到反应溶液中，或者(2b)将苯磺酸及其水合物中的至少任一种加入到含有化合物A的良溶剂溶液中，之后将不良溶剂加入到反应溶液中，或者(2c)将不良溶剂加入到含有化合物A的苯磺酸盐的良溶剂溶液中，或者(2d)将化合物A的苯磺酸盐加入或溶解在温热的低级醇中，之后冷却该低级醇溶液。虽然对在执行(2a)或(2b)时的温度没有特别限定，只要盐的形成进行即可，优选在冰冷却下或在室温执行，并且更优选在15至30℃下执行。虽然对在执行(2a)、(2b)或(2c)中不良溶剂的添加过程中或之后的温度没有特别的限定，只要结晶进行即可，优选在室温，并且更优选在15至30℃下执行。虽然对执行(2d)中的温热没有特别的限定，只要它是使得(完成)化合物A的苯磺酸盐在低级醇中溶解的温热程度即可，温热温度优选为40至70℃，并且更优选45至65℃。虽然温热之后的冷却可以不带有任何限制地在任何温度下进行，只要结晶进行即可，优选的是在冰冷却下或在室温执行(使其冷却)，并且更优选在15至30℃。对执行(2a)或(2b)中的反应时间没有特别地限定，只要它足以允许反应进行即可。虽然对执行(2a)、(2b)、(2c)或(2d)中不良溶剂的加入之后的结晶时间没有特别地限定，只要结晶进行即可，优选的是在0.25小时至48小时，并且更优选3小时至24小时中完成。此外，反应中产生的化合物A的苯磺酸盐的所谓的α-形晶体等可以通过广泛使用的处理方法和/或提纯方法分离和/或提纯，例如，通过使用以下技术：如在减压下浓缩，在水、有机溶剂等中结晶，过滤，洗涤，在减压下干燥等。(2a)、(2b)或(2c)中的“良溶剂”意指“能够溶解化合物A的苯磺酸盐的有机溶剂”，并且优选地列举非质子极性溶剂，并且特别优选地列举二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。这里，对“非质子极性溶剂”没有特别地限定，只要它是不具有质子给予能力的极性溶剂即可，并且例如，列举二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺，并且在这些中，二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺是优选的。“不良溶剂”意指“在室温基本上不溶解化合物A的苯磺酸盐的溶剂”，并且例如，列举水、低级醇、低级烷基酮或低级烷基羧酸酯，并且这些中，低级醇是优选的。这里，“低级醇”意指具有1至6个碳原子的醇，并且例如，列举甲醇，乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇或叔丁醇，并且这些中甲醇或乙醇是优选的。“低级烷基酮”意指具有1至13，优选1至7个碳原子的烷基酮，并且例如，列举丙酮、甲基乙基酮或二乙基酮，并且这些中丙酮是优选的。“低级烷基羧酸酯”意指具有1至13个，优选1至7个碳原子的烷基羧酸酯，并且例如，列举乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯，并且这些之中乙酸乙酯是优选的。关于“良溶剂”与“不良溶剂”之间的比例，依赖于与良溶剂与不良溶剂的类型，可以在10∶1至1∶10的范围内适当地选择良溶剂与不良溶剂的比例。例如，当良溶剂是二甲亚砜并且不良溶剂是水时，它们的比优选在3∶1至1∶1的范围内，并且更优选在2∶1的范围内。当良溶剂是二甲亚砜并且不良溶剂是乙醇时，它们的比例优选在1∶3在1∶7的范围内，更优选在1∶4至1∶6的范围内，并且特别优选1∶5。当良溶剂是二甲亚砜并且不良溶剂是丙酮时，它们的比优选在1∶3至1∶7的范围内，更优选在1∶4至1∶6的范围内，并且特别优选1∶5。当良溶剂是二甲亚砜并且不良溶剂是乙酸乙酯时，它们的比优选在1∶2至1∶6的范围内，更优选在1∶3至1∶5的范围内，并且特别优选1∶4。在(2d)中，“低级醇”意指具有1至6个碳原子的醇，并且例如，列举甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇或叔丁醇，并且在这些中甲醇或乙醇是优选的。(3)化合物A的苯磺酸盐的所谓的β-形晶体的制备方法可以通过以下方法制备化合物A的苯磺酸盐的所谓的β-形晶体：(3a)将化合物A加入到含有苯磺酸的环醚溶液中，或者(3b)将苯磺酸及其水合物中的至少任一种加入到含有化合物A的环醚溶液中。虽然对执行(3a)或(3b)时的温度没有特别限定，只要盐的形成进行即可，优选在冰冷却下或在室温执行，并且更优选在15至30℃下执行。对执行(3a)或(3b)中的反应时间没有特别地限定，只要它足以用于反应进行即可。此外，反应中产生的化合物A的苯磺酸盐的所谓的β-形晶体等可以通过广泛使用的处理方法和/或提纯方法分离和/或提纯，例如，通过使用以下技术：如在减压下浓缩，在水、有机溶剂等中结晶，过滤，洗涤，在减压下干燥等。对(3a)或(3b)中的“环醚”没有特别地限定，只要它是能够溶解化合物A并且对于化合物A的苯磺酸盐是不良溶剂的环醚即可，并且列举含有2至6个碳原子和1或2个氧原子的环醚。优选地，列举环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、[1，4]二ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="54"/>烷、氧杂环庚烷、氧杂环辛烷等，并且特别优选地列举四氢呋喃。虽然作为化合物A的苯磺酸盐的晶体存在称作α-形和β-形的两种形式的晶体，如果存在除了这些之外的晶体多晶型物，其也被包含在本发明的化合物A的苯磺酸盐的晶体中。在下面，也将化合物A的苯磺酸盐、其晶体及其晶体多晶型物(包括所谓的α-形晶体和所谓的β-形晶体)称作“本化合物”。虽然本化合物可以吸附水并且吸附有水，或者当将其在大气空气中静置或再结晶时成为水合物，这种水合物也被包括在本发明中。因为本化合物在使用VEGF诱导的HUVEC增殖反应评价体系的试验体系中展现出细胞增殖抑制作用，在使用带有肿瘤的小鼠模型的试验体系中展现肿瘤增殖抑制作用，在使用大鼠佐剂性关节炎模型的试验体系中展现出爪水肿抑制作用，并且在使用大鼠脉络膜新血管生成模型的试验体系中展现出脉络膜新血管生成抑制作用，它可用作药物，并且尤其可用于作为用于疾病如癌症、风湿性关节炎、老年性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿等的预防或治疗制剂。该药物用于在温血动物中使用，并且优选用于人类。当使用本化合物作为上述疾病的预防或治疗药物时，可以将本化合物或者经口给药或者肠胃外给药。作为剂型，作为口服剂列举片剂、胶囊、颗粒剂和散剂，并且作为肠胃外药剂列举注射剂，滴眼剂，滴鼻剂，经皮吸收剂，气雾剂(包括“吸入剂”)等，并且可以使用宽范围使用的技术配制它们。例如，可以在按所需使用以下各项的同时制备经口药剂如片剂、胶囊、颗粒剂和散剂：赋形剂如乳糖、甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸、碳酸钙和磷酸氢钙；润滑剂如硬脂酸、硬脂酸镁和滑石；粘合剂如淀粉、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮；崩解剂如羧甲基纤维素、低取代度羟丙基纤维素和柠檬酸钙；包衣材料如羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素、聚乙二醇和硅氧烷树脂；稳定剂如对羟基苯甲酸乙酯(ethylxa0paraoxybenzoate)和苄醇；芳香剂如甜味剂、酸化剂和香料等。此外，可以在按所需使用以下各项的同时制备肠胃外药剂如注射剂和滴眼剂：等渗剂如氯化钠、浓缩甘油、丙二醇、聚乙二醇、氯化钾、山梨糖醇和甘露糖醇；缓冲剂如磷酸钠、磷酸氢二钠、乙酸钠、柠檬酸、冰醋酸和氨基三丁醇；表面活性剂如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油；稳定剂如柠檬酸钠和依地酸钠(sodiumxa0edetate)；防腐剂如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯、氯化苄乙氧胺、对羟基苯甲酸酯、苯甲酸钠和氯丁醇；pH改性剂如盐酸、柠檬酸、磷酸、冰醋酸、氢氧化钠、碳酸钠和碳酸氢钠；安慰剂如苄醇；增稠剂如羟丙甲纤维素等。根据症状、年龄、剂型等适当地选择并使用本化合物的剂量。例如，可以典型地以单次剂量或多次剂量以每天0.01至1000mg，优选1至100mg的剂量给药口服剂。可以典型地以单次剂量或多次剂量以0.0001至10％(w/v)，优选0.01至5％(w/v)的浓度使用滴眼剂。在下文中，将描述本化合物的制备实施例，储存稳定性试验及其结果，副作用验证试验及其结果，以及制剂实施例，然而，应注意给出这些实施例用于更好地理解本发明而不是用于限制本发明的范围。在下文中，“1H-NMR”意指“质子核磁共振”，“PXRD”意指“粉末X射线衍射”，“DSC”意指“差示扫描量热计测量”，“TGA”意指“热重分析仪”并且“RH”意指“相对湿度”。[制备实施例]<实施例1：化合物A的苯磺酸盐的制备方法>向化合物A(200mg)加入四氢呋喃(2mL)并在室温搅拌。在确认溶解之后，在相同的温度下加入苯磺酸单水合物(85mg)。在盐的形成的最后，将溶剂在减压下蒸出。向浓缩残留物加入乙酸乙酯，并且将沉淀固体通过过滤收集，并且在减压下干燥以获得白色的化合物A的苯磺酸盐(171mg)。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ4.02(s，2H)，4.44(s，2H)，7.17(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，7.28-7.38(m，5H)，7.58-7.60(m，2H)，7.71(d，J＝1.2Hz，1H)，7.80-7.82(m，2H)，7.99(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.20(d，J＝5.2Hz，2H)，8.60(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.66(s，1H)<实施例2：化合物A的苯磺酸盐(α晶体)的制备方法1(乙酸乙酯/DMSO)>向化合物A(503mg)加入二甲亚砜(2.0mL)，并在室温搅拌。在确认溶解之后，在相同的温度下加入苯磺酸单水合物(207mg)，并且搅拌另外1.25小时。随后，加入乙酸乙酯(15mL)，并且搅拌另外3.5小时。将沉淀固体通过过滤收集，并且在减压下干燥，以获得白色的化合物A的苯磺酸盐(510mg)。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ4.05(s，2H)，4.47(s，2H)，7.28-7.38(m，7H)，7.58-7.60(m，2H)，7.81(d，J＝9.2Hz，2H)，8.01(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.24(d，J＝5.5Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.08(bs，1H)，10.66(s，1H)PXRD：[表1]xa0xa0峰
xa0xa0角度
xa0xa0埃
xa0xa02θ°
xa0xa0d＝4.4627
xa0xa019.878
xa0xa0d＝4.3709
xa0xa020.300
xa0xa0d＝3.8408
xa0xa023.139
xa0xa0d＝2.3377
xa0xa038.477
TGA：吸热峰：206.2℃<实施例3：化合物A的苯磺酸盐(α晶体)的制备方法2(乙醇/DMSO)>向化合物A(505mg)加入二甲亚砜(2.0mL)并在室温搅拌。在确认溶解之后，在相同的温度下加入苯磺酸单水合物(200mg)，并且搅拌另外1.25小时。随后，加入乙醇(10mL)，并且搅拌另外2.5小时。将沉淀固体通过过滤收集，并且在减压下干燥，以获得白色的化合物A的苯磺酸盐(482mg)。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ4.07(s，2H)，4.49(s，2H)，7.29-7.39(m，7H)，7.58-7.60(m，2H)，7.81(d，J＝9.2Hz，2H)，8.03(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.27(d，J＝5.5Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.32(bs，1H)，10.67(s，1H)PXRD：[表2]xa0xa0峰
xa0xa0角度
xa0xa0埃
xa0xa02θ°
xa0xa0d＝4.4670
xa0xa019.859
xa0xa0d＝4.3711
xa0xa020.300
xa0xa0d＝3.8438
xa0xa023.120
xa0xa0d＝2.3377
xa0xa038.478
TGA：吸热峰：207.7℃<实施例4：化合物A的苯磺酸盐(α晶体)的制备方法3(乙醇/DMSO)>在室温(内部温度28℃)向苯磺酸单水合物(388g)加入二甲亚砜(1650g)。随后，在相同的温度下加入化合物A(750g)。在室温搅拌2.0小时之后，将溶液过滤。随后，向滤液加入乙醇(5938g)并且在室温搅拌2.0小时。将沉淀固体通过过滤收集，并且在减压下干燥，以获得白色的化合物A的苯磺酸盐(820g)。¹H-NMRxa0(500MHz，DMSO-d₆)：δ4.08(s，2H)，4.49(s，2H)，7.29-7.39(m，7H)，7.58-7.61(m，2H)，7.81(d，J＝9.2Hz，2H)，8.03(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.27(d，J＝5.5Hz，1H)，8.59(dd，J＝5.0，1.8Hz，1H)，10.40(bs，1H)，10.66(s，1H)PXRD：[表3]xa0xa0峰
xa0xa0角度
xa0xa0埃
xa0xa02θ°
xa0xa0d＝4.4579
xa0xa019.900
xa0xa0d＝4.3624
xa0xa020.340
xa0xa0d＝3.8405
xa0xa023.141
xa0xa0d＝2.3364
xa0xa038.500
<实施例5：化合物A的苯磺酸盐(α晶体)的制备方法4(甲醇，在室温静置)>向化合物A的苯磺酸盐(99mg)加入甲醇(3mL)，并且之后在65℃的外部温度下搅拌4分钟。在确认溶解之后，将反应在室温静置过夜。将沉淀固体通过过滤收集，并且在减压下干燥，以获得白色的化合物A的苯磺酸盐(50mg)。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ4.12(s，2H)，4.52(s，2H)，7.30(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，7.31-7.34(m，4H)，7.38(d，J＝8.6Hz，2H)，7.47(d，J＝5.8Hz，1H)，7.60-7.62(m，2H)，7.81-7.83(m，2H)，8.05(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.12(s，1H)，10.68(s，1H)，10.83(s，1H)<实施例6：化合物A的苯磺酸盐(α晶体)的制备方法5(乙醇，在室温静置)>向化合物A的苯磺酸盐(99mg)加入乙醇(5mL)，并且在85℃的外部温度下搅拌3分钟。在确认溶解之后，将反应在室温静置过夜。将沉淀固体通过过滤收集，并且在减压下干燥，以获得白色的化合物A的苯磺酸盐(66mg)。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ4.11(s，2H)，4.52(s，2H)，7.30(dd，J＝4.6，2.4Hz，1H)，7.31-7.34(m，4H)，7.38(d，J＝8.6Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.60-7.61(m，2H)，7.81-7.83(m，2H)，8.05(d，J＝7.6Hz，1H)，8.12(s，1H)，10.67(s，1H)，10.83(bs，1H)<实施例7：化合物A的苯磺酸盐(α晶体)的制备方法6(乙酸乙酯/DMSO，在室温静置)>向化合物A的苯磺酸盐(1.0g)加入二甲亚砜(1.5mL)，并且之后在50℃的内部温度下搅拌11分钟。在确认溶解之后，加入乙酸乙酯(6.0mL)。在室温静置过夜之后，将沉淀固体通过过滤收集，并且在减压下干燥，以获得白色的化合物A的苯磺酸盐(619mg)。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ4.07(s，2H)，4.49(s，2H)，7.29-7.39(m，7H)，7.59-7.61(m，2H)，7.81(d，J＝9.2Hz，2H)，8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.26(d，J＝5.5Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.35(bs，1H)，10.66(s，1H)PXRD：[表4]xa0xa0峰
xa0xa0角度
xa0xa0埃
xa0xa02θ°
xa0xa0d＝4.4665
xa0xa019.861
xa0xa0d＝4.3670
xa0xa020.319
xa0xa0d＝3.8408
xa0xa023.138
xa0xa0d＝2.3399
xa0xa038.440
TGA：吸热峰：207.2℃<实施例8：化合物A的苯磺酸盐(α晶体)的制备方法7(乙酸乙酯/DMSO，在室温静置)>向化合物A的苯磺酸盐(1.0g)加入二甲亚砜(1.5mL)，并且之后在50℃的内部温度下搅拌6分钟。在确认溶解之后，加入乙酸乙酯(6.0mL)。在室温搅拌4.5小时之后，将沉淀固体通过过滤收集，并且在减压下干燥，以获得白色的化合物A的苯磺酸盐(701mg)。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ4.08(s，2H)，4.49(s，2H)，7.29-7.39(m，7H)，7.59-7.61(m，2H)，7.81(d，J＝9.2Hz，2H)，8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.27(d，J＝5.8Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.39(bs，1H)，10.66(s，1H)PXRD：[表5]xa0xa0峰
xa0xa0角度
xa0xa0埃
xa0xa02θ°
xa0xa0d＝4.4627
xa0xa019.879
xa0xa0d＝4.3673
xa0xa020.318
xa0xa0d＝3.8437
xa0xa023.121
xa0xa0d＝2.3366
xa0xa038.495
TGA：吸热峰：209.2℃<实施例9：化合物A的苯磺酸盐(α晶体)的制备方法8(乙酸乙酯/DMSO，在冰冷却下静置)>向化合物A的苯磺酸盐(1.0g)加入二甲亚砜(1.5mL)，并且之后在50℃的内部温度下搅拌6分钟。在确认溶解之后，加入乙酸乙酯(6.0mL)。在冰冷却下(内部温度5℃)静置过夜以后，将沉淀固体通过过滤收集，并且在减压下干燥，以获得白色的化合物A的苯磺酸盐(227mg)。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ4.08(s，2H)，4.49(s，2H)，7.30-7.39(m，7H)，7.59-7.61(m，2H)，7.81(d，J＝9.2Hz，2H)，8.02(d，J＝6.4Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.27(d，J＝5.5Hz，1H)，8.59(m，1H)，10.36(bs，1H)，10.66(s，1H)PXRD：[表6]xa0xa0峰
xa0xa0角度
xa0xa0埃
xa0xa02θ°
xa0xa0d＝4.4670
xa0xa019.859
xa0xa0d＝4.3664
xa0xa020.321
xa0xa0d＝3.8409
xa0xa023.138
xa0xa0d＝2.3375
xa0xa038.480
TGA：吸热峰：207.1℃<实施例10：化合物A的苯磺酸盐(α晶体)的制备方法9(丙酮/DMSO，在室温搅拌)>向化合物A的苯磺酸盐(1.0g)加入二甲亚砜(1.5mL)，并且之后在50℃的内部温度下搅拌5分钟。在确认溶解之后，加入丙酮(7.0mL)。在室温搅拌5.0小时之后，将沉淀固体通过过滤收集，并且在减压下干燥，以获得白色的化合物A的苯磺酸盐(629mg)。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ4.08(s，2H)，4.49(s，2H)，7.29-7.39(m，7H)，7.59-7.61(m，2H)，7.81(d，J＝9.2Hz，2H)，8.03(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.27(d，J＝5.8Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.39(bs，1H)，10.66(s，1H)PXRD：[表7]xa0xa0峰
xa0xa0角度
xa0xa0埃
xa0xa02θ°
xa0xa0d＝4.4628
xa0xa019.878
xa0xa0d＝4.3746
xa0xa020.283
xa0xa0d＝3.8378
xa0xa023.157
xa0xa0d＝2.3376
xa0xa038.480
<实施例11：化合物A的苯磺酸盐(α晶体)的制备方法10(丙酮/DMSO，在冰冷却下静置)>向化合物A的苯磺酸盐(1.0g)加入二甲亚砜(1.5mL)，并且之后在50℃的内部温度下搅拌5分钟。在确认溶解之后，加入丙酮(7.0mL)。在冰冷却下(内部温度5℃)静置过夜之后，将沉淀固体通过过滤收集，并且在减压下干燥，以获得白色的化合物A的苯磺酸盐(224mg)。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ4.08(s，2H)，4.49(s，2H)，7.29-7.39(m，7H)，7.59-7.61(m，2H)，7.81(d，J＝8.9Hz，2H)，8.03(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.27(d，J＝5.8Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.37(bs，1H)，10.66(s，1H)PXRD：[表8]xa0xa0峰
xa0xa0角度
xa0xa0埃
xa0xa02θ°
xa0xa0d＝4.4712
xa0xa019.840
xa0xa0d＝4.3709
xa0xa020.300
xa0xa0d＝3.8472
xa0xa023.100
xa0xa0d＝2.3399
xa0xa038.440
<实施例12：化合物A的苯磺酸盐(α晶体)的制备方法11(水/DMSO，在室温静置)>向化合物A的苯磺酸盐(1.0g)加入二甲亚砜(1.5mL)，并且之后在50℃的内部温度下搅拌6分钟。在确认溶解之后，加入水(0.8mL)。在室温静置1小时之后，将沉淀固体通过过滤收集，并且在减压下干燥，以获得白色的化合物A的苯磺酸盐(928mg)。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ4.08(s，2H)，4.49(s，2H)，7.29-7.39(m，7H)，7.59-7.61(m，2H)，7.81(d，J＝9.2Hz，2H)，8.03(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.27(d，J＝5.8Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.36(bs，1H)，10.66(s，1H)PXRD：[表9]xa0xa0峰
xa0xa0角度
xa0xa0埃
xa0xa02θ°
xa0xa0d＝4.4673
xa0xa019.858
xa0xa0d＝4.3710
xa0xa020.300
xa0xa0d＝3.8469
xa0xa023.101
xa0xa0d＝2.3376
xa0xa038.479
TGA：吸热峰：205.5℃<实施例13：化合物A的苯磺酸盐(α晶体)的制备方法12(水/DMSO，在室温搅拌)>向化合物A的苯磺酸盐(1.0g)加入二甲亚砜(1.5mL)，并且之后在50℃的内部温度下搅拌5分钟。在确认溶解之后，加入水(0.8mL)。在室温搅拌0.5小时之后，将沉淀固体通过过滤收集，并且在减压下干燥，以获得白色的化合物A的苯磺酸盐(910mg)。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ4.08(s，2H)，4.49(s，2H)，7.29-7.39(m，7H)，7.59-7.61(m，2H)，7.81(d，J＝9.2Hz，2H)，8.03(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.27(d，J＝5.8Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.40(bs，1H)，10.66(s，1H)PXRD：[表10]xa0xa0峰
xa0xa0角度
xa0xa0埃
xa0xa02θ°
xa0xa0d＝4.4662
xa0xa019.863
xa0xa0d＝4.3672
xa0xa020.318
xa0xa0d＝3.8439
xa0xa023.120
xa0xa0d＝2.3376
xa0xa038.479
<实施例14：化合物A的苯磺酸盐(α晶体)的制备方法13(水/DMSO，在冰冷却下静置)>向化合物A的苯磺酸盐(1.0g)加入二甲亚砜(1.5mL)，并且之后在50℃的内部温度搅拌5分钟。在确认溶解之后，加入水(0.8mL)。在冰冷却下(内部温度7℃)静置过夜之后，将沉淀固体通过过滤收集，并且在减压下干燥，以获得白色的化合物A的苯磺酸盐(927mg)。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ4.08(s，2H)，4.49(s，2H)，7.29-7.39(m，7H)，7.59-7.61(m，2H)，7.81(d，J＝8.9Hz，2H)，8.03(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.27(d，J＝5.5Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.41(bs，1H)，10.66(s，1H)PXRD：[表11]xa0xa0峰
xa0xa0角度
xa0xa0埃
xa0xa02θ°
xa0xa0d＝4.4628
xa0xa019.878
xa0xa0d＝4.3710
xa0xa020.300
xa0xa0d＝3.8407
xa0xa023.139
xa0xa0d＝2.3366
xa0xa038.496
<实施例15：化合物A的苯磺酸盐(α晶体)的制备方法14(乙醇/DMSO，在室温静置)>向化合物A的苯磺酸盐(1.0g)加入二甲亚砜(2.7mL)和乙醇(6.0mL)，并且之后在50℃的内部温度下搅拌5分钟。在室温静置过夜之后，将沉淀固体通过过滤收集，并且在减压下干燥，以获得白色的化合物A的苯磺酸盐(104mg)。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ4.08(s，2H)，4.49(s，2H)，7.29-7.39(m，7H)，7.59-7.61(m，2H)，7.81(d，J＝9.2Hz，2H)，8.03(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.27(d，J＝6.1Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.39(bs，1H)，10.66(s，1H)TGA：吸热峰：210.1℃<实施例16：化合物A的苯磺酸盐(α晶体)的制备方法15(乙醇/DMSO，在室温搅拌)>向化合物A的苯磺酸盐(1.0g)加入二甲亚砜(2.5mL)，并且之后在50℃的内部温度下搅拌5分钟。在确认溶解之后，加入乙醇(3.0mL)。在室温搅拌5.0小时之后，将沉淀固体通过过滤收集，并且在减压下干燥，以获得白色的化合物A的苯磺酸盐(71mg)。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ4.08(s，2H)，4.49(s，2H)，7.29-7.39(m，7H)，7.59-7.61(m，2H)，7.81(d，J＝9.2Hz，2H)，8.03(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.27(d，J＝5.8Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.40(bs，1H)，10.66(s，1H)TGA：吸热峰：210.7℃<实施例17：化合物A的苯磺酸盐(α晶体)的制备方法16(乙醇/DMSO，在冰冷却下静置)>向化合物A的苯磺酸盐(1.0g)加入二甲亚砜(3.3mL)和乙醇(6.0mL)，并且之后在50℃的内部温度下搅拌15分钟。在冰冷却下(内部温度4℃)静置过夜之后，将沉淀固体通过过滤收集，并且在减压下干燥，以获得白色的化合物A的苯磺酸盐(301mg)。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ4.08(s，2H)，4.49(s，2H)，7.29-7.39(m，7H)，7.59-7.61(m，2H)，7.81(d，J＝9.2Hz，2H)，8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.27(d，J＝5.5Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，10.37(bs，1H)，10.66(s，1H)PXRD：[表12]xa0xa0峰
xa0xa0角度
xa0xa0埃
xa0xa02θ°
xa0xa0d＝4.4665
xa0xa019.861
xa0xa0d＝4.3709
xa0xa020.301
xa0xa0d＝3.8438
xa0xa023.120
xa0xa0d＝2.3398
xa0xa038.441
<实施例18：化合物A的苯磺酸盐(α晶体)的制备方法17(乙醇/DMSO，在室温静置)>向化合物A的苯磺酸盐(4.0g)加入二甲亚砜(9.0mL)，并且之后在室温(内部温度25℃)下搅拌6分钟。在确认溶解之后，加入乙醇(45mL)。在室温搅拌1.0小时之后，将沉淀固体通过过滤收集，并且在减压下干燥，以获得白色的化合物A的苯磺酸盐(3.3g)。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ4.08(s，2H)，4.49(s，2H)，7.30-7.39(m，7H)，7.59-7.61(m，2H)，7.81(d，J＝9.2Hz，2H)，8.03(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.27(d，J＝5.8Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.40(bs，1H)，10.67(s，1H)PXRD：[表13]xa0xa0峰
xa0xa0角度
xa0xa0埃
xa0xa02θ°
xa0xa0d＝4.4705
xa0xa019.843
xa0xa0d＝4.3709
xa0xa020.300
xa0xa0d＝3.8499
xa0xa023.083
xa0xa0d＝2.3399
xa0xa038.440
<实施例19：化合物A的苯磺酸盐(β晶体)的制备方法>向化合物A(507mg)加入四氢呋喃(5.0mL)并在室温搅拌。在确认溶解之后，在相同的温度下加入苯磺酸单水合物(202mg)，并且搅拌另外1.5小时。将沉淀固体通过过滤收集，并且在减压下干燥，以获得白色的化合物A的苯磺酸盐(591mg)。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ4.05(s，2H)，4.47(s，2H)，7.27-7.38(m，7H)，7.58-7.60(m，2H)，7.80(d，J＝9.2Hz，2H)，8.02(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.24(d，J＝5.5Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，10.05(bs，1H)，10.66(s，1H)PXRD：[表14]xa0xa0峰
xa0xa0角度
xa0xa0埃
xa0xa02θ°
xa0xa0d＝8.0767
xa0xa010.945
xa0xa0d＝6.8137
xa0xa012.982
xa0xa0d＝4.2876
xa0xa020.699
xa0xa0d＝4.1260
xa0xa021.519
xa0xa0d＝3.9623
xa0xa022.420
TGA：吸热峰：205.5℃在PXRD的分析中，在上述[制备实施例]中，使用铜辐射(40kV/40mA)作为辐射源，并且用以下扫描参数进行测量：扫描轴：2θ/θ，范围：2.500-40.000°，扫描模式：连续，取样宽度：0.020°，以及扫描速度：4.000°/分钟。关于TGA分析，使用约5mg的样品，并且将每个样品在25.0至300.0℃下在10.00℃/分钟的速率下扫描。此时，使氮气在坩埚中以150.0mL/分钟的流动速率定量流动。<对于化合物A的苯磺酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐的储存稳定性试验(1-周初步稳定性试验)>(试验方法)对于化合物A的苯磺酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐，在40℃75％RH，60℃或光照(1000lux/hr)的条件下储存之后，通过HPLC测量化合物A的每种盐的含量。计算相对于100％的储存前含量的变化百分数。(试验结果)[表15]xa0xa0储存条件
xa0xa0苯磺酸盐
xa0xa0甲磺酸盐
xa0xa0对甲苯磺酸盐
xa0xa040℃75％RH/1周
xa0xa0100.0％
xa0xa099.8％
xa0xa092.3％
xa0xa060℃/1周
xa0xa0100.0％
xa0xa099.9％
xa0xa099.3％
xa0xa01000lux/hr，1周
xa0xa0100.0％
xa0xa099.1％
xa0xa099.8％
<副作用验证试验(化合物A(游离体)的大鼠1-周重复口服给药毒性试验和化合物A的苯磺酸盐的大鼠4-周重复口服给药毒性试验)>1)化合物A(游离体)的大鼠1-周重复口服给药毒性试验(试验和观察方法)i)向Crl:CD(SD)大鼠经口给药悬浮在1％甲基纤维素液体中的化合物A(10mL/kg(体重)，30mL/kg(体重))每天一次持续7天。ii)在给药完成之后，将大鼠在醚麻醉下放血致死，之后将胃移出，在10％中性缓冲的甲醛水溶液中固定，并且之后用苏木精-曙红染色以制备试样，并且从组织病理学上观察胃中的改变。2)化合物A的苯磺酸盐的大鼠4-周重复口服给药毒性试验(试验和观察方法)i)向Crl:CD(SD)大鼠经口给药悬浮在1％甲基纤维素液体中的化合物A(10mL/kg(体重)，30mL/kg(体重))每天一次持续4周。ii)在给药完成之后，将大鼠在醚麻醉下放血致死，之后将胃移出，在10％中性缓冲的甲醛水溶液中固定，并且之后用苏木精-曙红染色以制备试样，并且从组织病理学上观察胃中的改变。(试验结果)和在1-周重复口服给药之后观察到胃中矿物沉积的化合物A形成对比，对于化合物A的苯磺酸盐，即使在4-周口服给药之后也未发现胃中的矿物沉积。<制剂实施例>下面将给出本化合物的代表性制剂实施例。(配方实施例1：片剂(100mg中))ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>通过适当地改变本化合物和/或添加剂的种类和/或量，可以获得所需的片剂。可以用包衣材料(例如，普通的包衣材料如羟丙甲纤维素、聚乙二醇和硅氧烷树脂)包裹这种片剂以获得所需的包衣片剂。(配方实施例2：胶囊(150mg中))本化合物xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa05mg乳糖xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0145mg通过适当地改变本化合物与乳糖的混合比，可以获得所需的胶囊。(配方实施例3：滴眼剂(100mL中))ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>通过适当地改变本化合物和/或添加剂的种类和/或量，可以获得所需的滴眼剂。工业实用性本发明提供化合物A的苯磺酸盐、其晶体、其晶体多晶型物及其制备方法，所述化合物A的苯磺酸盐高度安全，在储存稳定性上出色，并且可用作药物。本发明还提供含有选自由以下各项组成的组中的至少一种的药物：化合物A的苯磺酸盐、其晶体及其晶体多晶型物。